Setelah perang kemerdekaan usai, dibenahilah sistem pendidikan di sekolah menegah atas, sekolah yang sudah ada adalah SMA Bagian A ( Sastra) dan SMA bagian B (Eksakta) . Sekolah ini awalnya didirikan untuk menutupi kekurangan tenaga pamong praja di negara bagian Yogyakarta pada tahun 1950. Mengingat sejak Jakarta ditetapkan menjadi Ibu Kota RIS pada tahun 1949, maka kegiatan pemerintah pusat berangsur-angsur dipindahkan dari Yogyakarta ke Jakarta, bersama-sama dengan pegawai pamong prajanya. Untuk mengatasi kekurangan atau bahkan kekosongan pegawai ini, digelar pertemuan antara tokoh-tokoh UGM dengan para pendidik yang ada, merumuskan upaya apa yang tepat dan apa yang dapat dilaksanakan, untuk mengisi kekosongan formasi pamong praja tersebut. Dari hasil rapat itu, diputuskan untuk mendirikan sebuah sekolah.

Asal mula berdirinya SMA Negeri 6 Yogyakarta tidak dapat dipisahkan dengan SMA Bagian A (Sastra) yang terletak di Jalan C.Simanjuntak 2 ( dahulu jalan Jati no 1) yang pada waktu itu dipimpin bapak R. DS Hadiwidjono. Atas prakarsa bapak R.DS Hadiwidjono bersama-sama bapak Jurjanal, Prof.Ir.Harjono, Prof.Ir.Supardi dan Prof.Suhardi, S.H didirikanlah sekolah menengah umum atas negeri bagian C ( Yuridis Ekonomis) pada tanggal 17 September 1949 dan ditunjuk selaku direkturnya bapak R.DS Haqdiwidjono yang pada saat itu juga menjabat sebagai direktur SMA bagian A (Sastra) Yogyakarta.

Pada awalnya sekolah baru ini dinamai SMA Yuridis Ekonomi. Siswanya diambil dari pegawai-pegawai yang berijazah SMP/SLTP dan ex-TP (Tentara Pelajar). Karena pada saat itu jenis SMA yang ada adalah SMA/A dan SMA/B maka akhirnya SMA Yuridis Ekonomi berubah nama menjadi SMA/C, sesuai dengan SK Pendirian (Instillingen Besluit) yang diterbitkan oleh Menteri Pendidikan, Pengajaran dan Kebudayaan pada 1 Juli 1950. Pada saat itu, SMA Negeri C terbagi menjadi 2 sekolah yaitu SMA IC masuk siang dan SMA IIC masuk pagi dalam satu lokasi yang sama.

Adanya kedua jenis sekolah menengah atas tersebut belum dapat memenuhi kebutuhan masyarakat, karena itu dibuka jurusan baru yang mempunyai dasar sosial ekonomi yuridis yang kemudian diberi nama SMA bagian C.

Adapun tujuan semula dibukanya SMA C adalah;

1. untuk memenuhi kebutuhan tenaga menengah seperti pamong praja dan pengadilan negeri, serta administrasi yang selama perang kemerdekaan telah banyak menyusut.
2. memberi kesempatan kepada para siswa untuk melanjutkan pendidikan ke jenjang yang lebih tinggi.

Berkat perjuangan yang gigih dari bapak R.DS Hadiwidjono makamelalui Surat Keputusan Menteri P dan K Nomor 210/B tanggal 27 Oktober 1949 SMA/C memperoleh status menjadi SMA Negeri Bagian C, segala kesulitan dapat diatasi meskipun sarana dan prasarana pendidikan pada saat itu belum maksimal.

Sejak tanggal 31 maret 1950 pimpinan SMA/C yang semula dirangkap oelh bapa R.DS hadiwidjono diserahkan kepada pimpinan yang baru yaitu bapak RM Soewito Poespokoesoema dan sebagai wakilnya ditunjuk R>A Djakatirtana, S.H dengan jumlah kelas ada 7 ruang, tenaga guru 7 orang dan karyawan 12 orang. KARENA BAPAK R.M Soewito Poespokoesoemo tidak dapat melaksanakan tugasnya ( Sakit), maka bapak R.A Djakatirtana, S.H ditunujk sebagai pimpinan SMA/C dan banyak kemajuan yang dicapainya.

Kemudian timbul persoaan batu mengenai kenyataan bahwa para calon siswa itu beraal dari dua kelompok yang berbeda, yaitu sebagian dari mereka pernah menjadi Tentara Pelajar ( TP ) yang didemobilisir dan sebagian lagi meraka yang bukan Tentara Pelajar, perlu diketahui bahwa siswa mantan tentara pelajar sebelum tahun 1950 adalah siwa siswa dari SMA perjoangan yaitu suatu SMA yang didirikan untuk menampung pelajar-pelajar yang kembali dari front perjuangan agar supaya mereka tidak terasing dari pelajaan sekolah dan yang akan pergi lagi ke front perjuangan.

Karena kedua kelompok sisa tersebut mempunyai sikap yang berbeda sikap dan perilakumereka dan mental yang berbeda, maka ada gagasan sebaiknya kedua kelompok siswa tersebut harus dipisah dalam belajar sehingga masing-masing merupakan kelompok yang homogen. Selain itu jumlah siswanya semakin banyak sehingga tidak tertampug. Akhirnya diputuska bahwa siswa mantan tentara pelajar dimsukkan SMA/C yang dibuka siang hari dan tempatnya sama di jalan Pogung 2, gedung bersejarah milik Yayasan BOPKRI.

Terhitung mulai tanggal 1 Juni 1952, SMA/C secara resmi dipecah menjadi dua sekolah dengan Surat Keputusan Menteri P dan K Nomor 3094/B tanggal 21 Juli 1952.

1. SMA/C Negeri I dengan pimpinan Sekolah bapak Par,anto,SH dengan jumlah kelas sebanyak 12 ruang dan masuk siang hari. Lokasi jalan Pogung nomor 2 Yogyakarta. SMA/C Negeri I kemudian menjadi SMA/C V dan terakhir menjadi SMA 5 Yogyakarta yang sekarang berlokasi di Jalan Pembaun Kotagede Yogyakarta.

2. SMA/C Negeri II dengan pimpinan bapak R.A Djakatirtana, S.H dengan jumlah kelas sebanyak 12 ruang dan masuk pagi hari. Lkasi juga di Jalan Pogung nomor 2 Yogyakarta. SMA/C Negeri II kemudian menjadi SMA/C VI dan terakhir menjadi SMA Negeri 6 Yogyakarta , dan sejak bulan Agustus 1957 lokasinya pindah ke jalan C.Simanjuntak nomor2 Yogyakarta.( dahulu jalan Jati nomor 1) Dengan menempati gedung yang dahulu ditempati SMA/A (Sastra) yang telah pindah ke gedung yang baru di jalan HOS Cokroaminoto Yogyakarta. SMA/C II untuk pertama kalinya mengadakan Ujian bagi siswa kelas III tahun 1952. Karena kekhasan nama SMA 6 dengan huruf "C", maka hingga saat inipun masyarakat lebih sering menyebut SMA N 6 Yogyakarta dengan sebutan "NAMCHE".

Dalam perkembangan SMA/C yang semula menyediakan tenaga menengah yang siap terjun ke dunia kerja, selaras dengan tuntutan jaman pada akhirnya lebih banyak menyiapkan siswanya untuk melanjutkan ke jenjang pendidikan tinggi. Berbagai upaya perbaikan selalu diusahakan baik tenanga kependidikan, tenaga tata usaha atau administrasi maupun penambahan ruang-ruang kelas yang memadai.

Atas prakarsa bapa Prof.Daud Yusuf yang pada waktu itu menjabat Menteri Pendidikan dan Kebudayaan yang merupakan Aluni SMA/A yang pernah menempati gedung tersebut pada tahun 1981 diadakan renovasi besar-besaran dengan menambah dan merombak ruangan lama yang kurang memenuhi syarat. Sehingga jumlah ruang yang lama 7 ruang sedang ruang kelas baru menjadi 25 ruang.

Selanjutnya SMA Negeri 6 Yogyakarta direncanakan akan menjadi sekolah Tipe A yaitu dengan jumlah kelas sebanyak 27 ruang dan diharapkan mempunyai jurusan IPA, IPS dan Bahasa.

Beberapa tahun kemudian, ada perubahan nama sesuai urutan jumlah SMA Negeri yang berada di kota Yogyakarta pada waktu itu, maka SMA IC berubah menjadi SMA 5C dan SMA IIC menjadi SMA 6C. Seiring dengan perkembangan waktu itu, SMA 5C memisahkan diri dari SMA 6C kemudian menempati gedung baru di Jl. Nyi Pembayun Kota Gede sedangkan SMA 6C tetap bertahan di Jl. Cornelis Simanjuntak 2 sampai saat ini.

Kepala Sekolah yang pertama adalah alm. R.M. Poespokoesoemo. Namun, dia hanya menjabat kurang lebih setahun saja (31 Maret 1950 hingga 1 Desember 1951). Lalu dia digantikan oleh alm. R.A. Djoko Tirtono, SH. (1 Desember 1951 - 1 Juni 1968). Saat ini, SMA Negeri 6 Yogyakarta dipimpin oleh Drs. Miftakodin, M.M dan telah memiliki 16.000 orang alumni yang tersebar di seluruh Nusantara.

Pada tahun ajaran 2009/2010, telah ditetapkan sebagai "The Research School of Jogja" yaitu sekolah tingkat SMA yang berbasis riset atau penelitian yang pertama di Yogyakarta dan di Indonesia

Dalam perkembangan sejarah kepemimpinan Kepala Sekolah SMA Ngeri 6 Yogyakarta hingga tahun 2010 sudah mengalami beberapakali pergantian yaitu :

1. R.M Soewito Poespokusoemo

2. R.A Djaka Tirtana

3. Drs.R.Sidarto Budihardjo

4. Siti Oeminah Handri Oetomo

5. Drs.Budihardjo

6. Drs.Muzamil Khalimi, B.Sc.

7. Soeratno ( 1986-1989 )

8. Drs.Surachman ( 1989-1996 )

9. Drs.Sadali ( 1996-1998 )

10. Drs. Mawardi ( 1998-2001 )

11. Drs. Warsidjan ( 2001-2003 )

12. Drs.H.Suradi, M.Pd. (2003-2008 )

13. Drs.Rubiyatno, MM ( 2008- 2012 )

14. Drs Miftakodin,MM ( 2012 – 2018 )

15. Drs. Munjid Nur Alasyah ( 2018 – 2020 )

16. Siti Hajarwati,S.Pd, M.Pd.Si ( 2020 – sekarang )